Hvordan Cocaine Cravings Kan Blokeres Med Genetisk Engineered Skin Grafts

Afhængighed af ethvert stof - det være sig alkohol, tobak, opioider eller ulovlige stoffer som kokain - er en kronisk sygdom, der forårsager en tvangsmedicinsk adfærd, som enkeltpersoner finder svært eller umuligt at kontrollere, selv når de er opmærksomme på de skadelige, ofte dødelige konsekvenser.

Langsigtet brug ændrer strukturen i hjernegrupper i forbindelse med dom, stress, beslutningstagning og adfærd, hvilket gør det i stigende grad vanskeligt at ignorere lægemiddelbehov.

Jeg er en postdoktorale forsker i laboratoriet af Ming Xu ved University of Chicago, hvor vi studerer afhængighed med det formål at finde en effektiv kur. I et papir i Naturbiomedicinsk teknik, beskriver vi en ny tilgang, som vi udviklede og testede, der blokerer kokainsøgning hos mus og faktisk beskytter dem mod høje doser, der ellers ville være dødelige.

Hvordan kan genterapi stoppe afhængighed?

Tilstedeværelse i humant lever og blod er et naturligt enzym kaldet butyrylcholinesterase, som vi forkortes som BChE. Et af dette enzyms job er at nedbryde eller metabolisere kokain til inaktive og harmløse komponenter. Faktisk er der endda en mutant human BChE (hBChE), som blev genetisk manipuleret til at fremskynde stofskiftet af kokain i høj grad. Dette supermutante enzym forventes at blive en behandling til behandling af kokainafhængighed. Det er imidlertid udfordrende at levere det aktive enzym til narkomaner ved injektion og holde dette enzym i levende dyr.

Så i stedet for at give enzymet til dyrene, besluttede vi at konstruere hudstamceller, der bragte genet til BChE-enzymet. På den måde kan hudcellerne selv fremstille enzymet og forsyne dyret.

I vores undersøgelse anvendte vi først genredigeringsmetoden CRISPR til at redigere museskindstamcellerne og inkorporere hBChE-genet. Disse manipulerede hudceller producerede konsistente og høje niveauer af hBChE-proteinet, som de derefter udskilles. Derefter voksede vi disse manipulerede stamceller i laboratoriet og skabte et fladt lag hudlignende væv, hvilket tog nogle dage at vokse.

Når den lab voksede hud var færdig, transplanterede vi den til værtsdyr, hvor cellerne frigjorte betydelige mængder hBChE i blod i mere end 10 uger.

Med den genetisk manipulerede hudtransplantation, der frigiver hBChE i værtsmusens blodstrøm, antydede vi, at hvis musen indtog kokain, ville enzymet hurtigt hugge op med stoffet, før det kunne udløse det vanedannende nydelsesrespons i hjernen.

Se også: Kokainafhængighed kan besejres af en helt naturlig høj

"Immuniserende" mod kokain

Kokain virker ved at hæve dopaminniveauet i hjernen, hvilket resulterer i følelser af belønning og eufori, som udløser et ønske om mere af stoffet.

Dyrene, der modtog det manipulerede hudtransplantat, kunne klare injicerede mængder kokain hurtigere end kontroldyr. Deres hjerner havde også lavere niveauer af dopamin.

Desuden kan hudtransplantaterne af hBChE-producerende celler effektivt reducere antallet af dødelige overdoser fra 50 procent til nul, når dyrene blev injiceret med en høj, potentielt dødelig, dosis af kokain. Når dyrene fik en dødelig dosis, døde alle kontroldyrene, mens ingen af ​​de dyr, der modtog den manipulerede hud, døde. Det var som om enzymet produceret af hudtransplantatet havde immuniseret musene mod en overdosis af kokain.

Vi vurderede derefter, om hBChE-producerende celler kan beskytte mod udviklingen af ​​kokain-søger. Vi brugte mus, der blev uddannet til at afsløre deres præference for kokain ved at bruge mere tid i et kokain-rige miljø. Under de samme doserings- og træningsprocedurer fik normale dyr fortrinsret til kokain, hvorimod værtsdyr med hudtransplantatet viste ingen sådan præference, hvilket indikerer hudtransplantation af hBChE-cellerne effektivt blokerer den kokaininducerede belønningsvirkning. På lignende måde forstyrrer hudafledt hBChE effektivt og specifikt gentagelse af kokain-søgen efter 25 dages tilbagetrækning.

For at teste om denne genterapi tilgang vil fungere hos mennesker, voksede vi menneskeligt hudlignende væv fra primære hudstamceller, der blev genetisk redigeret af CRISPR for at tillade hBChE-produktion.

Vi blev opfordret til at se, at manipulerede humane epidermale celler producerede store mængder hBChE i celler dyrket i laboratoriet og hos mus. Dette tyder på, at begrebet hudgenterapi kan være effektiv til behandling af kokainmisbrug og overdosering hos mennesker i fremtiden.

Tilpasning af denne tilgang til mennesker kan være en lovende måde at blokere afhængighed af. Men først skal vi have tilstrækkelige beviser for, at det virker godt med få bivirkninger. Ligeledes kan ingeniørhudceller med enzymerne, der nedbryder alkohol og nikotin, være en effektiv strategi til at bremse afhængighed og misbrug af disse to lægemidler.

Denne artikel blev oprindeligt udgivet på The Conversation af Qingyao Kong. Læs den oprindelige artikel her.