Forskere opdager, hvordan malariale parasitter blev resistente over for narkotika

Malaria er fortsat et ødelæggende patologisk monster for mennesker. I de fleste afrikanske lande stammer 75 procent af malaria sager fra Plasmodium falciparum, en enkeltcellet mikroskopisk parasit, der giver en af ​​de dødeligste former for denne infektion til ofre, der bliver syge, dels fordi det viser sig at være resistent overfor de fleste anti-malariale lægemidler, vi foreskriver at bekæmpe infektion. Karakteriserer, hvorfor netop denne parasit er så uigennemtrængelig for moderne medicin ville gå langt til at hjælpe folkesundhedstjenestemændene med at redde de tusinder, der dør af malaria hvert år.

I et nyt studie udgivet fredag ​​i Videnskab og finansieres delvist af Bill og Melinda Gates Foundation, identificerer forskere talrige mutationer, der tillader det P. falciparum at blive resistent over for behandling, hvilket kunne være en velsignelse for farmaceutiske forskere, der udvikler nye biologiske mål mod malaria

"Dette papir handler virkelig om hvordan vi kan bruge genetik til at designe bedre stoffer", studerer medforfatter Elizabeth Winzeler, Ph.D., professor ved University of California, San Diego og direktør for translationel forskning ved UC Health Sciences Center til immunologi, infektion og inflammation, fortæller Inverse. "Vi ville virkelig elske at have bedre stoffer til at behandle malaria, fordi de nuværende vi har er bare ikke så varme. Modstand er et problem, og de nuværende stoffer blev aldrig designet rationelt til at gøre, hvad vi vil have dem til at gøre."

Malaria spredes gennem bidende myg, der giver parasitten en vektor til at finde nye værter, hvor de formere sig hurtigt i leveren og blodlegemerne hos personen, indtil de viser symptomer som opkastning, kulderystelser og feber.

Winzeler og hendes team søger nye behandlinger for at forhindre folk i at indgå kontrakt og spredning af malaria, som ideelt set kunne eliminere truslen om infektion alle sammen. Løsningen ville vare langvarig, som et løb, du kunne give et kæledyr til at holde lopper væk. Hun siger, at det er muligt, men for at komme derhen skal nye stoffer, der arbejder mod alt, udformes.

Det er her, hvor denne nye undersøgelse kommer ind. I deres nye papir forklarer Winzeler og hendes hold det for at forstå, hvordan eksisterende terapeutiske stoffer mister deres effekt, de har brug for at vide, hvilke gener der er blevet muterede og resistente over for stoffer. For at gøre det klonede de P. faciparum parasitter for at få en gruppe på 262 og voksede dem i nærvær af forbindelserne af anti-malariale lægemidler, indtil de blev noget modstandsdygtige. Herefter sekventerede de parasittenes genom og bestemte sig for, hvilke genetiske forandringer der skete, da resistens begyndte. De identificerede 83 nøglegener forbundet med lægemiddelresistens og flere nye, kemisk validerede mål, som nye lægemidler kunne fokusere på at angribe malaria parasitten.

Det andet fund er nøglen. At vide, hvor man skal målrette mod parasitten, er utroligt vigtig - ellers forklarer Winzeler, "du er bare venlig at føle dig i mørket."

"Du ved ikke, hvordan din sammensætning faktisk dræber parasitten, alt hvad du ved, giver du det til parasitten, og parasitten dør," siger hun. "Det er altid et løb mellem parasitten og hvad du bruger til at forsøge at dræbe det, og vi har ikke en særlig god vaccine på dette tidspunkt."

Ifølge Verdens Malaria-rapport fra 2017 er global malaria kontrol blevet stoppet. I 2016 var der anslået 216 millioner tilfælde af malaria, hvilket var en stigning på 5 millioner tilfælde fra 2015. Det er det første opsving i malaria tilfælde i et årti, og det resulterede i dødsfald på 445.000 mennesker.

"Malaria er stadig en enorm morder," siger Winzeler. "Vi har brug for nye værktøjer, tilgange, og at fortsætte med at investere tungt i malaria kontrol, ellers vil det højst sandsynligt komme tilbage."

Abstrakt: Et team af forskere har identificeret mange mutationer, der gør det muligt for malariafremkaldende parasit Plasmodium falciparum at blive resistente over for behandling. At kende identiteten af ​​gener, der giver multidrugresistens, er vigtig for udformningen af ​​nye lægemidler og for at forstå, hvordan eksisterende terapi kan miste deres virkning i kliniske omgivelser. Hvert år dør hundreder af tusindvis af mennesker af malaria, og den seneste udvikling af parasitets resistente stammer i Sydøstasien intensiverer nu behovet for nye behandlingsmuligheder. For bedre at forstå hvordan parasitten udvikler resistens over for forskellige stoffer, Annie Cowell et al. udført en genomanalyse af 262 Plasmodium falciparum parasitter resistente over for 37 grupper af forbindelser. I 83 nøglegener, der er forbundet med lægemiddelresistens, identificerede forskerne hundredvis af ændringer, der kunne formidle denne effekt, herunder gentagen genetisk kodning eller mutationer, der resulterede i ændrede proteiner. Holdet anvendte derefter kloner af velundersøgte P. falciparum parasitter og udsatte dem over for forbindelserne over tid for at fremkalde resistens, overvåge de genetiske ændringer, der opstod som resistens udviklet. Bemærkelsesværdigt kunne de identificere et sandsynligt mål eller modstandsgener for hver forbindelse. Især Cowell et al. identificerede mutationer, der gentagne gange forekom ved individuel eksponering for en række lægemidler, hvilket betyder, at disse særlige mutationer sandsynligvis medierer resistens over for talrige eksisterende behandlinger. Jane Carlton giver mere sammenhæng i et relateret perspektiv.