Tiny Tweak til smertestillende midler kunne skabe ikke-vanedannende opioide stoffer

I USA dør mere end 90 mennesker af overdoser fra receptpligtige og illegale opioider hver dag. Essensen af ​​dette problem er, at opioide stoffer som oxycodon, fentanyl, morfin og heroin, som mange mennesker stoler på for at klare uudholdelig smerte, har også kemiske egenskaber, som gør brugerne til at føle sig godt, hvilket fører til misbrug og afhængighed. Dette sker igen fordi opioider er upræcise og aktiverer ikke kun receptorer på humane celler, der mildner smerte, men også dem der udløser afhængighed.

Heldigvis har forskere vakt op til problemet: På torsdag meddelte et internationalt hold et gennembrudstrin mod at skabe nye former for opioidlægemidler, der lindrer smerte uden nogen af ​​bivirkningerne.

I et papir udgivet torsdag i tidsskriftet Celle, rapporterer holdet, at de har brugt 3D-billeddannelse af opioidreceptorer til at udvikle en forbindelse, der binder til celleens smertestillende middel - kappa-opioidreceptoren - uden bindende til receptorerne, der fremkalder lægemidlets følsomme, vanedannende virkninger. Hvis de kan perfektere dette, kan de teoretisk oprette en ny klasse opioide lægemidler, der behandler smerte uden at forværre opioidkrisen.

"Som vi viser i papiret kunne vi bruge strukturen til at designe nye lægemiddellignende molekyler (f.eks. Kandidatmedicin) med de egenskaber, vi havde forventet", professor i farmakologi ved University of North Bryan Roth Carolina og en af ​​papirets forfattere, fortæller Inverse.

"Fremadrettet vil mit laboratorium og andre bruge strukturen til at hjælpe med at skabe sikrere og mere effektive smertestillende medicin."

Forskere havde allerede vidst, at når kappa-opioidreceptoren er bundet af et opioidlægemiddel, bliver det aktivt, sender signaler til hjernen for at skifte sin opfattelse af smerte. I undersøgelsen opnåede Roth og hans team 3D-billeder af en kappa-opioidreceptor i aktiveret tilstand, og derefter brugte de disse oplysninger til at syntetisere et stoflignende kemikalie, der kun aktiverer denne receptor - og ikke nogen af ​​de andre receptorer, der forårsager uønskede bivirkninger.

Imaging af en receptor i en aktiv tilstand er særlig udfordrende, fordi den kan skifte frem og tilbage mellem aktive og inaktive. For at løse dette problem kom forskerne op med en unik løsning: De stabiliserede receptoren i sin aktive tilstand med et antistof og en lægemiddellignende forbindelse.

Mens forskningen stadig er i dets ekstremt tidlige stadier, og forskerne er en vej ud fra at bringe nye lægemidler på markedet, repræsenterer dette papir en vigtig udvikling i bestræbelserne på at finde ud af, hvordan man får kemikalier til at binde kun til k-opioidreceptorer og ikke til andre.

"Dette er en elegant undersøgelse af den 3-dimensionelle aktivstatsstruktur af kappa opioidreceptoren," fortæller Christoph Stein, Ph.D., professor i anæstesiologi ved Berlin Free University. Inverse. Stein var ikke involveret i denne undersøgelse, men han har også arbejdet på at udvikle ikke-vanedannende opioider. Han siger, at dette papir repræsenterer en særlig betydelig fremgang på området, fordi forskere ikke har kunnet opnå strukturen af ​​disse receptorer i en aktiv tilstand før nu.

Når det er sagt, siger Stein, at undersøgelsen er begrænset, fordi den ikke blev udført hos mennesker eller dyr, og den receptor, som forskerne identificerede, blev konstrueret, så det er fortsat at se, om en naturlig receptor ville opføre sig på samme måde. Desuden bemærker han, at lægemiddeludviklere allerede forsøger at lave opioider, der er forspændte mod kappa-opioidreceptorer, og disse har endnu ikke ført til stoffer, der ikke er vanedannende.

Stadig er holdet håbet, at deres arbejde vil bære resultater i fremtiden.

"Vi forventer, at disse resultater oversættes til nye lægemidler med forbedret selektivitet for kappa-opioidreceptorer, da de fleste nuværende opioidmedikamenter (såsom OxyContin eller Vicodin) aktiverer alle tre opioidreceptorer, hvilket er årsagen til nogle af deres bivirkninger, "Daniel Wacker, Ph.D., en forskningsassistent i Roths lab og en af ​​papirets forfattere, fortæller Inverse.

"Vi viser også, hvordan kemikere kan ændre nuværende medicin til at målrette specifik nedstrøms signalering af kappa-opioid receptorer, hvilket vil yderligere reducere deres bivirkninger."

Wacker påpeger, at kappa-opioid receptorer har været et forsømt emne inden for lægemiddelforskning, som han og hans kolleger håber at bringe i fokus.

"Det har været et forsømt mål for udformningen af ​​ikke kun forbedret smertestillende medicin, men også for stoffer, der kan hjælpe med at bekæmpe opioidafhængighed hos nuværende misbrugere," siger han.

Abstrakt: K-opioidreceptoren (KOP) medierer opioidernes virkninger med hallucinogene, dysforiske og analgetiske aktiviteter. Udformningen af ​​KOP-analgetika uden hallusinatoriske og dysforiske virkninger er blevet forhindret ved en ufuldstændig strukturel og mekanisk forståelse af KOP-agonistaktioner. Her tilvejebringer vi en krystalstruktur af humant KOP i kompleks med den potente epoxymorfiniske opioidagonist MP1104 og en aktivstabiliserende nanobody. Sammenligninger mellem inaktive og aktive tilstandsopioidreceptorstrukturer afslører væsentlige konformationsændringer i bindingslommen og intracellulære og ekstracellulære regioner. Omfattende strukturanalyse og eksperimentel validering belyser nøglerester, der formidler større strukturelle omlejringer og transducerbinding, der kollektivt belyser de strukturelle determinanter for KOP-farmakologi, funktion og forspændt signalering. Disse molekylære indsigter lover at accelerere det strukturstyrede design af sikrere og mere effektive k-opioidreceptorbehandlinger.