Hvad er SCA7-sygdommen? Hvorfor forskere kan være et skridt tættere på en kur

Designerterapier er behandlinger skræddersyet til en bestemt sygdom, og ingen steder er behovet større for nye terapier end i en gruppe af nervesystemforstyrrelser, kendt som "neurodegenerative sygdomme".

Mange af disse sygdomme er almindelige og velkendte, såsom Alzheimers eller Parkinsons sygdom. Men nogle er meget sjældne, genetiske lidelser, der er konsekvensen af ​​et defekt gen. I alle disse sygdomme forårsager et mutantprotein, der misfoldes neuronernes degeneration og død. En effektiv terapeutisk strategi er at forhindre, at det skøre protein bliver til stadighed.

Spinocerebellar ataxi type 7 (SCA7) er en sådan sygdom, hvor nerver i forskellige dele af hjernen, herunder øjet, degenereret, hvilket fører til blindhed og vanskeligheder med at gå, tale og afbalancere. SCA7 er dominerende arvet - hvilket betyder, at du kun har brug for en dårlig kopi af mutationen til at forårsage sygdom. Sygdommen opstår, når en kort del af DNA, som koder for ataxin-7-genet, fejlagtigt gentages - som et ord i en bog, der er trykt to eller tre gange. I dette tilfælde gentages tre kemiske enheder af DNA-sekvensen - C-A-G - igen og igen.

Jeg blev fascineret af sygdomme forårsaget af disse DNA gentagelser i 1991, da, som en M.D.-Ph.D. studerende, opdagede jeg den første CAG-gentagelsesmutation, der var ansvarlig for en menneskelig sygdom kaldet X-linked spinal og bulbar muskelatrofi, en sjælden neuromuskulær lidelse, der kun rammer mænd, hvilket får dem til at blive svage og nogle gange begrænset til en kørestol. Jeg besluttede at blive en neurogeneticist - en genetiker, der specialiserer sig i arvelige neurologiske sygdomme - at fokusere på disse lidelser.

I en nylig papir beskriver mine kolleger og jeg en metode, der blokerer produktionen af ​​et mutantprotein for at stamme udviklingen af ​​neurodegeneration i øjet. Vi håber, at denne strategi vil være bredt anvendelig til at standse progressiv neurodegenerativ sygdom.

Hvordan DNA gentager sygdom

Patienter med SCA7 har en streng på mindst 37 CAG gentagelser i et af deres ataxin-7 gener. Fordi SCA7 er en dominerende arvelig genetisk sygdom, har hvert barn i en ramt SCA7 patient en 50 procent chance for at arve mutant genet og udvikle lidelsen.

Ataxin-7-proteinet er en del af en stor samling proteiner, der transskriberer et gens DNA i et messenger-RNA. Når CAG-sekvensen strækker sig ud over 37 gentagelser, forårsager det sygdom, fordi det får ataxin-7-proteinet til at "misfoldes". Dette mutantdeformerede protein akkumuleres derefter i nerveceller i hjernen og øjet, der ødelægger dem. Tilfældigvis er akkumuleringen af ​​et misfoldet protein i SCA7 nøjagtig den samme type molekylært problem, der forekommer i Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom, hvor mangfoldige proteiner, om end forskellige, akkumuleres i patienternes hjerner.

SCA7 patienter lider en dobbelt whammy, når det kommer til deres sygdom. Ud over degenerationen af ​​neuroner i cerebellum og hjernestamme, der får SCA7 patienter til at udvikle ataxi - tab af evnen til at udføre koordinerede bevægelser som at gå og snakke - det får dem også til at gå blinde.

Der er ingen lægemidler til behandling af SCA7 på dette tidspunkt, og sygdommen er ubarmhjertigt progressiv, så patienterne undergraver sygdommen 10 til 25 år efter starten, afhængigt af sygdommens sværhedsgrad. SCA7 kan udløse symptomer på enhver alder, hvor mange patienter præsenterer som unge voksne, teenagere eller endda børn.

Mit forskningslaboratorium og andre forskningsgrupper har forsøgt at udvikle en behandling for SCA7. Fordi tilstanden skyldes akkumulering af et giftigt sygdomsfremkaldende protein, redegjorde vi for, at en effektiv terapeutisk strategi ville være at blokere det mutantprotein, der nogensinde bliver fremstillet.

En ny type stof

Ligesom alle gener hos mennesker eller en hvilken som helst anden organisme, skal ataxin-7 sygdomsgen-DNA'et først transkriberes til et messenger-RNA (mRNA) -molekyle. Derefter translateres mRNA'et, en aminosyre ad gangen, for at frembringe ataxin-7-proteinet.

En måde at forebygge, at sygdomsproteinet nogensinde bliver produceret, er at ødelægge mRNA'et, før det omdannes til et protein. Forskere har arbejdet på forskellige teknikker til at ødelægge RNA'er. Der er to hovedmetoder. Den, vi bruger, der viser sig at være effektiv, er afhængig af et kort segment af DNA, der syntetiseres i laboratoriet og kendt som et antisense-oligonukleotid eller ASO.

En ASO er en kort DNA-strækning, der syntetiseres med en sekvens, der passer perfekt til mål-RNA'et. I cellen binder ASO'et til målmRNA'et og danner et duplex, et DNA-RNA-hybridmolekyle, som er anerkendt som potentielt fremmed og ødelagt. I vores seneste publikation skabte vi en ASO, der matchede ataxin-7 RNA, og testede om det kunne behandle retinal degeneration i en mus. Disse mus blev konstrueret med den humane SCA7-genmutation og var kendt for at udvikle retinal degenerationen og blinde, ligesom deres menneskelige modstykker.

Vi valgte at fokusere på øjensygdommen først, fordi øjet er tilgængeligt, og ASO'er kan leveres ved at injicere direkte ind i det glasagtige humør, det gelélignende stof, der danner hovedparten af ​​øjet.

Blokerende blindhed

I vores undersøgelse injicerede vi en ataxin-7 ASO i et øje og en tilfældig kontrol ASO i den anden. Vi fandt, at øjne injiceret med ataxin-7 ASO beholdt evnen til at se, i modsætning til kontrol øjne. Fordi vi ikke kan spørge en mus om dens vision er bedre eller værre, måler vi, hvordan retinale neuroner reagerer på lysstimulering, for at afgøre, om synet forbedres eller forringes.

Som forventet var bedre syn korreleret med lavere niveauer af ataxin-7 mRNA og mindre akkumulering af det misfoldede protein. Det er vigtigt, at vi også testede, hvis leveringen af ​​ASO efter udbrud af synstab ville forhindre yderligere forringelse af synet. Vores resultater tyder på, at vores behandling kan stoppe og endda omvendt blindhed.

Da vi kan udføre genetisk testning på personer, der risikerer at udvikle SCA7 før sygdomsbegyndelsen, bør det være muligt at påbegynde terapi hos humane SCA7 patienter, før symptomer opstår for at forhindre øjenskade. Desuden antyder succes i behandling af SCA7 øjensygdom, at også ved anvendelse af den samme ASO-fremgangsmåde til behandling af SCA7-hjernen kan degenerering også virke.

Mens den terapi, som vi udviklede, er begrænset til SCA7-patienter, er begrebet at anvende ASO'er til at målrette RNA'er, der producerer misfoldede proteiner i mere almindelige neurodegenerative sygdomme, godt i gang i laboratorier over hele verden, hvilket giver håb for patienter med Huntingtons sygdom og amyotrofisk lateralsklerose, som også er kendt som Lou Gehrigs sygdom.

I betragtning af den nylige succes med ASO-terapi (Spinraza) som behandling af spinal muskelatrofi hos spædbarnssygdomme, forventer vi, at vi kan fortsætte til kliniske forsøg hos SCA7 patienter, når et humanspecifik ataxin-7 ASO-lægemiddel er blevet perfektioneret og vist til pas godt på dig selv.

Adventen af ​​ASO'er og relaterede terapier tyder på, at medicinsk forskning kan skabe kraftfulde nye behandlinger for mange neurodegenerative sygdomme inden for det næste årti eller to. Som estimater forudsiger, at mere end 20 millioner mennesker vil lide af sådanne sygdomme i USA alene i 2050, er disse bestræbelser desperat nødvendige.

Denne artikel blev oprindeligt udgivet på The Conversation af Albert La Spada. Læs den oprindelige artikel her.