Antibiotikaresistens: Forskere "Togceller" for at afslutte dødelig krise

Drug-resistente superbugs har truet menneskers sundhed i årtier. Situationen bliver værre på grund af manglen på nye antibiotika. Men hvad nu hvis vi ændrede den måde, vi har til formål at behandle dem, og trænede vores celler for at dræbe disse indtrengere i stedet for at stole på antibiotika for at gøre det beskidte arbejde? Denne nye strategi, der kaldes et værtsmålrettet forsvar, kunne bidrage til at løse antibiotikaresistensproblemet.

Antibiotikaresistens er en voksende bekymring for global sundhed. En nylig rapport bestilt af den britiske regering viser, at hvert år globalt dør omkring 700.000 mennesker på grund af infektioner forårsaget af stofresistente bakterier. Rapporten advarer også om, at dødsfaldet uden handling kunne stige til 10 millioner globalt og koste 80 billioner dollar til den globale økonomi.

Se også: Antibiotikaresistente bakterier kan stoppes med gammel irsk folkemedicin

Drugresistens er også et alvorligt problem i USA. Mere end 23.000 mennesker dør hvert år på grund af multidrugresistente patogener og koster landet omkring 55 milliarder dollars om året. De største syndere, der truer USA, er methicillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA), carbapenemresistent Enterobacteriaceae (CRE) og Clostridium difficile.

Manglen på nye antibakterielle lægemidler under udvikling for at tackle den voksende trussel er en foruroligende tendens. Et patogen, der er resistent over for et lægemiddel, der er reserveret til behandling af infektioner, når alle andre har svigtet, er en særlig bekymring. Dette er tilfældet med carbapenemresistente patogener.

Faldet i antibakterielle lægemidler kombineret med fremkomsten af ​​lægemiddelresistente patogener kræver alternative tilgange.

I Malay Haldars laboratorium sammen med andre projekter studerer mine kolleger og jeg, hvordan faktorer i en dyrhost spiller en rolle som reaktion på infektioner. For at teste tilgangen gør vi dette arbejde ved hjælp af en musemodel af infektioner. Vores mål er at finde nye træk eller faktorer af værten, der kan målrettes for at øge individets immunrespons højt nok til at dræbe de krænkende mikrober. Den værtsfaktor, vi undersøger, hedder Spi-C, et gen der findes i hver celle i menneskekroppen.

Målretning af værtsfaktorer

Min interesse for værtsfaktorer opstod under mine studier. Mens jeg arbejder på min ph.d. forskningsprojekt lærte jeg, at værtsfaktorer, en række egenskaber i sig selv for mennesker, spiller en vigtig rolle i bakterielle infektioner. Dette inspirerede mig til at undersøge, hvordan værtsens immunsystem bekæmper bakterier.

Ny indsigt i værtsforsvaret mod patogener har ført til forskere til at udforske en ny strategi kaldet host-directed therapy (HDT), en relativt ny ide, der kun har eksisteret i omkring et årti.

Målet med HDT er at forbedre og forstærke værts immunrespons til at dræbe patogener, i stedet for at stole udelukkende på antibakterielle lægemidler. Ved at målrette mod hostfaktorer og levere antibiotikabehandling, leverer HDT'er en dobbelt whammy.

Kroppen responderer naturligvis på infektioner med inflammation, en proces, hvor specifikke populationer af immunceller angriber og dræber de invaderende bakterier ved enten at spise dem eller zapping dem med protein våben. Ukontrolleret inflammation udløser imidlertid produktion af proteiner, der kan forårsage multiborgsfejl og kan endda dræbe værten. Derfor er styring af betændelse afgørende for at bekæmpe patogener såvel som at beskytte kroppen mod hyperinflammation.

HDT'er omfatter en række behandlinger, som øger værtsresponsen mod patogener og også beskytter værten mod overdrevet immunrespons. HDT'er omfatter cellulær terapi, hvor en specifik population af knoglemarvsceller injiceres i værtsorganet for at forhindre overdreven immunrespons og vævsskade. En anden HDT involverer almindeligt anvendte lægemidler til ikke-infektionssygdomme. Statiner og ibuprofen, for eksempel, beroliger værtsresponsen mod infektioner. Biologics, det komplekse molekyle lægemidler produceret ved rekombinant DNA-teknologi, gør det også ved at neutralisere små proteiner og reducere vævsskader. Ernæringsmæssige produkter, såsom vitamin D3, har også vist sig at forårsage, at en værts immunceller frigiver antibakterielle stoffer, som forbedrer patogendræbte.

HDT i forbindelse med antibakterielle lægemidler viser stort løfte om behandling af forskellige multidrugresistente patogener, især mod Mycobacterium tuberculosis, det patogen, der forårsager tuberkulose, en af ​​de 10 største dødsårsager over hele verden.

Tilpasning af behandlinger til infektioner

I det sidste årti har forskere gjort store fremskridt inden for værtsfaktorforskning, hvilket fører til nye terapeutiske strategier.

En af dem er personlig medicin, hvor en genomisk plan kan bestemme en persons unikke modtagelighed for sygdomme og vælge passende terapier.

Dette begreb anvendes i ikke-smitsomme sygdomme som kræft. Anvendelsen af ​​begrebet i smitsomme sygdomme er imidlertid meget nyligt. Ikke desto mindre får personlig medicin os til at spekulere over, hvorfor nogle personer er mere tilbøjelige til infektioner end andre. Mine kolleger og jeg tror, ​​at sådanne forskelle kan skyldes subtile forskelle i DNA fra værtsfaktorgener. Ved at forbinde disse forskelle, kaldet polymorfier, til niveauet af individeres sårbarhed mod infektioner, håber vi, at vores forskning vil bidrage til præcisionsmedicinen af ​​bakterielle infektioner.

Vores Quest for en Novel Host Factor

Mine kolleger i Haldar lab og jeg udforsker rollen som Spi-C i bakterieinfektion. Spi-C er afgørende for udviklingen af ​​en bestemt type af celler i milten, der regulerer jernlageret i kroppen. Jern er afgørende for transport af ilt i røde blodlegemer.

Men under infektioner kræver bakterier også jern. De har brug for det til vækst, og de konkurrerer med værten for at få det. Så hvis vi kunne ændre aktiviteten af ​​Spi-C-genet, kan vi muligvis fratage bakterier af dette vigtige næringsstof og dermed stoppe infektionerne uden at skade værten.

I et nylig papir opsummerede vi virkningen af ​​jern i værtsceller og dets interaktioner med værtsfaktorer i nærvær eller fravær af infektioner.

I mus testede vi rollen som værtsfaktor, Spi-C, som en måde at forsvare værten på. I denne undersøgelse injicerede vi et kemikalie, der er en bestanddel af bakterierne i musene. Vi ønskede at udløse ændringer, der opstår i dyret under en reel bakterieinfektion.

Se også: "Nightmare Bacteria": Hvad du behøver at vide om antibiotikaresistente bakterier

Vores foreløbige resultater viste, at værtsfaktoren er aktiv i forskellige organer af musene behandlet med kemikaliet. Vi mener, at denne aktivering spiller en rolle i værtsforsvaret. Og vi fandt faktisk, at taber Spi-C-aktivitet øgede frigivelsen af ​​små proteiner, der letter værtsforsvaret mod patogener sammenlignet med cellerne, der har normal Spi-C aktivitet. Vi mener, at denne ændring i små proteiner kan beskytte værten mod hyperinflammation som reaktion på infektion.

Vi mener, at skift af vores tankegang fra patogen-målrettet terapi til host-directed behandling ligger i en ny avenue af præcisionsmedicin, som kunne bidrage til at afslutte lægemiddelresistenskrisen.

Denne artikel blev oprindeligt udgivet på The Conversation by Zahidul Alam. Læs den oprindelige artikel.